KRAS突变靶向治疗临床研发最新动态汇总
国内KARS抑制剂研发药企中,益方生物的D-1553、浙江劲方药业的IBI-351正在申请上市。除此之外■■★,还有四川汇宇制药◆■◆、苏州泽璟生物制药、上海济煜、信诺维、微境生物、必贝特、艾力斯也都处于不同的研发阶段。
当这两种状态循环失衡时,突变的KRAS会阻止GTP水解,并导致RAS持续激活、下游信号传导和最终致癌。
Revolution公司开发的泛RAS口服抑制剂RMC-6236■★,对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性★◆■★■、对GTP结合或分离状态都具有选择性◆■■◆。在临床前模型中◆★■,RMC-6236抑制所有 RAS 突变亚型以及野生型KRAS、HRAS和NRAS★◆■★,对KRAS G12X突变细胞系的抑制最强◆■★★★★。在 KRAS G12X 肺癌、胰腺癌和结直肠癌异种移植小鼠研究中,每日口服 25 mg/kg剂量的 RMC-6236 显示出令人鼓舞的活性和持久反应。通过将 RMC-6236 与抗PD1免疫检查点抑制剂联合使用◆★★◆,还可以看到协同体内功效。目前RMC-6236抑制剂的I期临床试验正在进行中(NCT5379985)。
2013年,加州大学旧金山分校Kevan M.Shokat教授首次发现针对KRAS G12C突变的共和选择性抑制剂■■★,该抑制剂与KRAS G12C突变体的半胱氨酸结合,将其锁定在失活构象,从而发挥抑制 KRAS 信号通路的作用。这一发现证明了靶向KRAS突变的可行性,加速了阻断突变 KRAS G12C的共价抑制剂的研究进程★◆★■。
值得注意的是,Sotorasib和Adagrasib治疗癌种有限,目前仅被批准用于非小细胞肺癌,且只对携带G12C突变的肿瘤有效,针对其它KRAS突变的需求仍然未得到满足,而这种突变的频率比G12C更高。
据世界卫生组织数据统计◆◆,2022年全球新增癌症病例2000万■◆★◆,死亡病例约970万,癌症成为了威胁人类生命生命健康最凶险的疾病之一。科学界通常认为■■★,在癌症的发生发展中,癌症驱动基因及突变起着关键作用。作为最常见的突变致癌基因驱动因素,克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)备受关注,
目前,针对KRAS G12C靶点的研究方兴未艾■◆◆◆■★,而对KRAS G12D等其他靶点的探索以及泛RAS抑制剂的研发也已进入临床开发阶段★◆■◆。
MRTX1133是Mirati Therapeutics研发的一款选择性非共价 KRAS G12D 抑制剂◆★■◆★,目前已经获得了 FDA 批准,获得新药临床试验申请批准,在 2023 年已经开始进入 I/II 期临床阶段。临床前研究结果显示:MRTX1133 能选择性与 KRAS G12D 突变体结合,在多种携带 KRAS G12D 突变的肿瘤细胞系中均显示出特异性抑制 KRAS 依赖的相关信号通路◆■◆■◆★,并且RTX1133 和 EGFR 单抗西妥昔单抗联合用药相比于单药能够抑制肿瘤细胞pERK和pS6的表达,显著提高抗肿瘤效应◆◆■。
KRAS虽然是第一批被发现的人类原癌基因之一◆◆,但由于其蛋白的内在特性★■■◆■,在过去一直被认为是不可成药的靶点■★。KRAS较小且表面相当光滑且浅,导致小分子难以与KRAS结合。KRAS表面除了GTP结合袋外没有其他可以与小分子结合的口袋,而靶向GTP结合袋又是相当困难的,加上GTP与KRAS具有极高的亲和力,因此GTP几乎垄断了KRAS表面的结合点。这些固有条件使得开发竞争性 KRAS 抑制剂几乎不可能。直至2013年KRAS G12C新变构调节位点的发现,打破了KRAS药物研发不可靶向的僵局。
KRAS G12C靶向疗法的成功推动了KRAS的研发热潮,更多的企业已经进入靶向KRAS的研发领域,其中不乏许多中国药企。据药融云-全球药物研发数据库显示,KRAS靶点进入临床阶段的药物共有44种★★◆,Ⅰ期临床21种,Ⅱ期临床17种,集中在早期临床阶段。
KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一,大约七分之一的癌症患者携带KRAS突变基因,这包括约90%的胰腺癌,40%的结直肠癌和30%的非小细胞肺癌◆★。KRAS突变包括诸多不同的位点突变■■■■,其中最常见的是G12C、G12D和G12R突变,除此之外◆■◆■◆,还有G12V、G13D■◆◆、G12A或KRAS野生型扩增等。
KRAS蛋白是一种小型膜结合GTP酶(GTP水解酶),在活性(GTP结合)和非活性(GDP结合)状态之间循环◆◆,可作为多种细胞信号传导功能的开关★◆◆■■。核苷酸水解和交换之间的平衡决定了细胞中活性KRAS的水平◆■。与GDP绑定,KRAS处于★◆“关闭★■”状态◆◆★■■★。GDP到GTP交换后,通常是响应生长因子并在鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的促进下,KRAS循环至其激活的状态◆◆★■◆。在这种形式下,KRAS激活效应通路,以促进细胞增殖和存活■■◆。当GTP水解为GDP时,KRAS返回“关闭★◆”状态,这一过程由GTP酶激活蛋白(GAP)催化。